La fagoterapia. Eclipsada por los antibióticos, está en pleno renacimiento.

Por Gilles Mirambeau, Socio fundacional de la AEAC y profesor titular de la Sorbonne Université.

Hace unas pocas semanas Victor Ladero escribía en el blog de la AEAC sobre la curación de una joven inglesa de 17 años, Isabelle Carnell-Holdaway gracias a la insistencia de sus padres a plantear como posible tratamiento una fagoterapia dirigida a destruir directamente la bacteria multirresistente a los antibióticos Mycobacterium abscessus que la estaba matando después de que fracasaran varios tratamientos terapéuticos basados en antibióticos. Aquí es donde el trabajo desarrollado durante muchos años por Graham Hatfull (Univ. De Pittsburgh) financiado por el Instituto Médico Howard Hughes para aislar e identificar sistemáticamente bacteriófagos, en particular en las bacterias de tipo Mycobacterium, consiguió proporcionar a la Dra. Helen Spencer del hospital Great Ormond Street en Londres los fagos que permitieron a Isabella Carnell Holdaway recuperarse y continuar su vida. Esto ocurrió por mediación del Centre for Innovative Phage Applications and Therapeutics (CIPAT, UCSD, San Diego). Este CIPAT procede de la experiencia y compromiso de una pareja de científicos que también experimentaron una curación “milagrosa” basada en la fagoterapia. Esta pareja se llama Thomas Patterson, el paciente curado, y Steffanie Strathdee, su esposa, quien, a consecuencia del proceso, fundó el CIPAT, el primer centro académico de fagoterapia en los EEUU.

En los últimos años, la curiosidad del mundo científico por los bacteriófagos ha vuelto a despertarse gracias a los avances de la genómica y a la posibilidad de aislar e identificar ADN a partir de cualquier muestra derivada de suelo, agua e incluso el aire y por supuesto de seres vivos. Especialmente podemos destacar el trabajo dirigido por Manuel García Martínez (Univ. Alicante) con la ayuda de Oscar Fornas (CRG-UPF) para detectar con precisión ADN de varios tipos de virus en los océanos, incluyendo bacteriófagos. De la misma forma, los estudios de la expedición Tara Oceans, revelan una extraordinaria biodiversidad de virus en general y de bacteriófagos en particular. Uno de los principales desafíos para que la fagoterapia pueda aplicarse de forma generalizada será enumerar y aislar todos los bacteriófagos posibles capaces de infectar a la gran variedad de bacterias multirresistentes a los antibióticos que existen en la actualidad.

En España, como ha comentado hace poco Daniel Mediavilla en El País, hay una red de científicos, la red FAGOMA coordinada por Pilar García (IPLA-CSIC), centrada en estudiar los bacteriófagos. Esta iniciativa involucra también a algunas empresas españolas, desarrollando principalmente un enfoque profiláctico en la agricultura y para la conservación de materias primas de carne y pescado durante la cadena de distribución. Dentro de esta red también se estudian bacteriófagos que podrían ser utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas en humanos. Sin embargo, a pesar de los buenos resultados y casos de éxito de ensayos clínicos de fagoterapia en humanos que se publican regularmente aquí y allá, éstos se limita a tratamientos de compasión en los que la infección tratada se encuentra en una etapa muy avanzada, en la que han fallado los tratamientos convencionales con antibioterapia y no existen tratamientos alternativos disponibles.

A pesar de estas dificultades, desde la década de 1990 ha habido un número creciente de microbiólogos que están relanzando estudios sobre las aplicaciones de los bacteriófagos, iniciando ensayos clínicos, implicando a nuevas empresas que, combinado con el activismo de los ciudadanos, están logrando poco a poco promover el reinicio de la fagoterapia a pesar de la inercia del mundo médico, de las industrias farmacéuticas, de las agencias de financiación académica y de regulaciones sanitarias. En un momento en el que el creciente número de bacterias multirresistentes a los antibióticos convirtiéndose en una de las mayores amenazas a la salud de nuestros días, hace que este problema deba atacarse desde diferentes campos y con nuevas estrategias.

¿Por qué un reinicio? Porque la fagoterapia es en realidad una historia antigua que comenzó con un personaje único, el francés naturalizado canadiense Hubert Haerens, también conocido como Felix D’Hérelle, que nació en 1873 y murió en 1949.

A finales del siglo XIX, a raíz de los descubrimientos de Louis Pasteur y del desarrollo de las vacunas, biólogos y médicos prestaron mucha atención a las enfermedades infecciosas, las epidemias y sus vectores bacterianos, especialmente en el caso del cólera y del tifus, ya que estos trabajos abrían la puerta a la búsqueda de tratamientos a las mismas. Muchos estudios se centraron en la población de la India, particularmente afectada debido a las condiciones de higiene pésimas, especialmente alrededor de la ciudad sagrada de Benarés, donde los baños en los ríos se consideraron como de alto riesgo epidemiológico.

En 1896 se publicó un texto en los Anales del Instituto Pasteur que ha marcado discretamente la historia. Su autor, Ernest Hanbury Hankin, menciona que, para su gran sorpresa, muestras de las aguas del Ganges y su afluente la Jumna contenían una cantidad mucho menor de microbios que las detectadas en los ríos europeos. Concluye acertadamente que el riesgo de infección y epidemia en la India en ese momento estaba mucho más relacionado con el consumo de agua de pozos que con los baños en agua de río. Descubrió además que las aguas del Ganges y de la Jumna tenían una actividad bactericida que se destruía por calor, y que dependiendo del origen actuaba sobre diferentes bacterias (aquí se probaron vectores de cepas bacterianas de cólera o tifus) aunque lamentaba no haber podido descubrir su principio activo.

En los años siguientes, se descubrió el primer virus, el virus del mosaico del tabaco estudiando sus efectos patógenos, y posteriormente de forma sucesiva los virus animales y, finalmente, los humanos, en particular el virus de la viruela.

Los virus bacterianos, los bacteriófagos, fueron descubiertos un poco más tarde en 1915 y 1917 cuando, respectivamente, Frederick Twort en The Lancet y Felix D’Hérelle en Les Comptes Rendus de l’Académie des Sciences publicaron los trabajos que llevaron a su descubrimiento. Durante varios años se produjo una gran controversia sobre la paternidad del descubrimiento y su veracidad. Félix D’Hérelle fue la figura central debido a su carácter científico atípico, difícil, totalmente autodidacta, pero que lo llevó a un fantástico trabajo experimental pionero, guiado por su espíritu aventurero, desarrollado por primera vez en México y luego en Instituto Pasteur, para poder realizar cultivos de bacteriófagos, aislarlos de una gran diversidad de nichos, incluso de las alcantarillas, y demostrar funcionalidad como virus bacterianos. Fue propuesto muchas veces para el Premio Nobel en los años 20-30 sin éxito, y finalmente murió en el olvido en 1949 dejando tras él un legado considerable sobre el mundo invisible de los bacteriófagos que había revelado en todas sus dimensiones, excepto la visible, desde sus primeras experiencias clave, según él en 1910 en México bajo la influencia de las obras de EH Hankin. Hay que comentar que no fue hasta 1940, cuando Helmut Ruska publicó por primera vez fotos de un bacteriófago gracias al desarrollo de la microscopía electrónica.

Fuente : Institut Pasteur / Musée / Archives D’Herelle

Fue durante la década de 1920 cuando Felix D’Hérelle postuló el principio de la terapia con fagos, basada en sus descubrimientos, ya que, en 1919, tras realizar varios ensayos en pollos, publicó la curación de pacientes afectados por infecciones bacterianas tras el tratamiento con bacteriófagos. Este éxito terapéutico basado en la acumulación de evidencia, pero también en su entusiasmo, le aseguró rápidamente un gran reconocimiento, no exento de grandes batallas contra el escepticismo y los muchos enemigos que parece se había creado en los círculos académicos y médicos. También, lo llevó de regreso a la vida de los viajes, donde con su entusiasmo planteo el llevar a cabo un ensayo clínico sobre el terreno para curar a los pacientes con cólera en la India, y a plantear el uso profiláctico a gran escala de bacteriófagos para la desinfección de pozos contaminados. Ambos proyectos fueron abandonados bajo diversas presiones entre otros, el lobby de la vacunación, el escepticismo sobre los bacteriófagos y el auge del movimiento de independencia de la India.

Fuente : Helmut Ruska / Springer-Verlag Heidelberg        Fuente : Graham Beardsune

Sin embargo, la fagoterapia no se abandonó si no que continuó en la Unión Soviética estalinista, donde gracias a centros de producción repartidos por todo el país se suministraban a los soldados del Ejército Rojo, que frecuentemente llevaban consigo una botella de fagos en sus cinturones para prevenir la disentería o desinfectar sus heridas. En Tbilisi, la capital de Georgia, todavía podemos encontrar actualmente el Instituto Eliava como continuación del primer centro dedicado a los estudios y a la producción de bacteriófagos para usos tanto terapéuticos como profilácticos que Georges Eliava había creado en 1923 bajo la influencia de Félix D’Hérelle. A la sombra de este centro está la compañía creada en 2003 “The Phage Therapy Center LTD”, bajo control desde 2005 de “Phage International Inc.” con sede en California.

Fuente :  Eliava Institute

Aunque los beneficios de la terapia con fagos han sido validados e incluso explotados por las compañías estadounidenses Eli Lilly y Abbott en los años 20-30, su uso y desarrollo fueron abandonados durante la Segunda Guerra Mundial, excepto en la URSS, por diversas razones, siendo la principal el descubrimiento y auge de la industria de los antibióticos. Aunque también influyó el hecho de que los trabajos sobre fagoterapia de la URSS se publicaban en ruso, no se difundían a occidente, y en el caso de EE UU, los microbiólogos promotores de la fagoterapia podían levantar sospechas sobre su afinidad por el régimen Stalinista. En este contexto, la fagoterapia fue casi olvidada en occidente, mientras que la investigación científica soviética tendió a colapsar en una URSS en declive en los años 80 y 90, con el aumento de la fuga de cerebros a Europa y los Estados Unidos y abriendo sus puertas a la industria de los antibióticos con la caída del muro de Berlín.  

Sin embargo, los bacteriófagos no cayeron en el olvido de los investigadores ya que fueron claves para el desarrollo de la biología molecular entre los años 1940 y 1980 iniciado con los descubrimiento de Max Delbrück y Salvador Luria, para demostrar gracias a los fagos que las mutaciones bacterianas se producen al azar (preadaptativas), así como para el desarrollo de la biotecnología del ADN recombinante, basadas en la clonación y secuenciación del ADN que surgieron gradualmente a partir de los años 70. En la actualidad el estudio de los bacteriófagos, a pesar de su sencillez, sigue siendo fuente de descubrimientos, como ilustra el fago phi29 que proporcionó y sigue proporcionando a Margarita Salas un tema de estudio para ocupar toda una vida investigadora plagada de éxitos.

En los últimos años, el uso excesivo de los antibióticos, ha hecho que las bacterias multirresistentes a los antibióticos superbugs, sean cada vez más frecuentes constituyéndose en una de las grandes amenazas sanitarias, poniendo en jaque a la industria de los antibióticos, incapaz de renovar y generar nuevos antibióticos capaces de detenerlas. Lo que, según los expertos, puede llevar a la humanidad en el año 2050, a una era pre-antibiótica como la que conoció Felix d´Herelle en 1919.

Es en este contexto, la terapia con fagos, que siguió practicándose en Tiblisi, fue revivida en occidente en 1982, en particular por Williams Smith y Michael Huggins en los Estados Unidos, lo que sumado al hecho de la entrada de Polonia en la Unión Europea permitiera la divulgación de los millares de pacientes tratados con éxito mediante fagoterapia en el centro de Investigación de Wroclaw. Mas recientemente, el proyecto europeo Phagoburn, una iniciativa nacida en Francia, Bélgica y Suiza en la que participaron 4 pymes y 11 laboratorios clínicos realizaron el primer ensayo clínico multicéntrico prospectivo, aleatorizado y simple ciego. Su objetivo fue evaluar la fagoterapia en pacientes víctimas de quemaduras con infecciones cutáneas bacterianas. Este proyecto ha abierto avances significativos para la fagoterapia en el marco regulatorio y que continua actualmente con el proyecto PhagoProd liderado por la compaña francesas Pherecydes Pharma y también financiado por la Comisión Europea.

Como hemos podido ver con el caso de la terapia fágica utilizada con Isabelle Carnell-Holdaway, los conocimientos acumulados sobre los bacteriófagos combinados con el desarrollo de herramientas de biología molecular nos permitirán avanzar en el uso de la fagoterapia en el marco de la medicina personalizada, lo que permitirá, además, desarrollar posteriormente su posible uso profiláctico. Sin olvidarnos del potencial que pueden tener en el ámbito de la agricultura, ganadería y acuicultura, donde pueden ayudar a mantener un control sanitario reduciendo el impacto sobre el aumento de las bacterias multirresistentes de las terapias actuales basadas en el uso de antibióticos.  Aunque para poder lograr estos objetivos, es necesario que la fagoterapia se encuentre dentro de las líneas prioritarias de financiación.

En cualquier caso, querido lector, como ha evocado Victor Ladero, en el caso de la fagoterapia como alternativa a la terapia basada en antibióticos estamos muy lejos de una pseudociencia, sino más bien ante una posibilidad real, basada en años de conocimiento y experiencia tanto científica como clínica. Solo podemos desear que la red FAGOMA y las empresas de innovación asociadas sigan investigando y avanzando por este camino esperanzador en la lucha contra las enfermedades causadas por bacterias multirresistentes y que para ello puedan contar con un apoyo real desde la esfera política y ciudadana para que España también participe en el desarrollo de la fagoterapia.

Gilles Mirambeau

Socio fundacional de la AEAC, Profesor titular de la Sorbonne Université, investigador invitado del CRG, y miembro del equipo de dirección del proyecto de ciencia ciudadana Plankton Planet.

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