¿Hacia una terapia que elimine la infección por VIH?

Hace tiempo que las investigaciones con células madre ofrecen una esperanza terapéutica a un número importante de enfermedades hasta ahora incurables o crónicas. Un ejemplo de estas últimas es la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o VIH, infección que debido a la eficacia de un tipo de compuestos llamados antirretrovirales puede mantenerse a raya evitando que derive en un síndrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA. El VIH, por ser un retrovirus (su material genético es ARN), posee una alta tasa de mutación que le hace producir constantemente variantes resistentes a los diferentes tratamientos. Además, este virus es capaz de integrarse en nuestro propio genoma, usando a los leucocitos en general y a los macrófagos en particular para tal fin, con lo que no se puede eliminar en su forma latente y conllevando a que la infección por VIH sea crónica (como pasa con muchos otros virus como los Herpes).

El caso es que la semana pasada se ha hecho público un segundo caso de eliminación del virus. En ambos casos (el primero fue en 2008) son pacientes a los que se les ha hecho un trasplante hematopoyético (un trasplante de médula) para tratar dos tipos de tumores sanguíneos: una leucemia mieloide aguda en el primer caso y un linfoma en el segundo. En ambos casos también, ambos pacientes recibieron un pre-tratamiento que consistió en la eliminación completa de su médula ósea, con lo que muy probablemente se eliminaron la mayor parte de leucocitos infectados por el VIH. Pero el quid de la cuestión es que ambos pacientes recibieron un trasplante de donantes que presentaban lo que se llama mutación delta 32. ¿Y esto qué es?

La mutación delta 32 es una pequeña deleción de 32 nucleótidos en el gen que codifica una proteína llamada CCR5. Deleción significa que esos 32 nucleótidos faltan en esa variante, y al ser el gen de diferente longitud se produce una proteína ligeramente diferente. ¿Por qué esta deleción es tan importante? Porque la presencia de una proteína CCR5 normal es necesaria para que el VIH sea capaz de infectar a los leucocitos (es lo que se denomina un correceptor). Además, el VIH necesita otra proteína (otra puerta de entrada) llamada CD4, como se representa esquemáticamente a continuación:

La variante delta 32 retrasa (quizás evita definitivamente) la evolución de la infección por VIH a SIDA. Por tanto se asume que el trasplante eliminó por un lado las células madre infectadas, y por otro el tratamiento con los antirretrovirales (que continuó durante 16 meses) acabó de eliminar aquellos virus que todavía estaban circulando por el torrente sanguíneo.

En condiciones normales, CCR5 es un receptor de unas moléculas denominadas quimiocinas, que son una especie de mensajeros moleculares que las células de nuestro sistema inmunitario utilizan para comunicarse entre sí, por ejemplo “avisando” de una infección. Resulta que el 15% de las personas con ascendencia europea llevamos en nuestro genoma la deleción delta 32,  y parece ser que su selección (ni asiáticos ni africanos presentan esta variante) ha sido producida a lo largo de miles de años en contacto con el virus de la viruela (ya que también dificulta su dispersión por el organismo). De hecho poseer esta mutación no tiene ningún efecto visible (o fenotipo), ya que los leucocitos tienen otros receptores para esa quimiocina que palian la presencia de un receptor CCR5 anómalo.

Es desde luego un avance notable que permite afrontar con esperanza el diseño de terapias basadas en el trasplante de células madre con variantes genéticas de CCR5 de tipo delta 32, y que acerca a la práctica años de pequeños pero importantísimos avances científicos. La referencia al artículo que describe este segundo caso de eliminación de VIH es:

Gupta RK, Abdul-jawad S, McCoy LE et al. HIV-1 remission following CCr5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. doi:10.1038/s41586-019-1027-4 (2019)

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