Sin regulación, los seres vivos tienen problemas

El Concierto de Año Nuevo, transmitido desde la Sala Grande de la Musikverein de Viena, y protagonizado por la Orquesta Filarmónica de esa ciudad, ha hecho familiares nombres de bastantes directores de orquesta, Daniel Barenboim, Zubin Mehta, Riccardo Muti por mencionar solo algunos. Pero, una orquesta compuesta de grandes profesionales ¿necesita un director? ¿Qué hace un director? La respuesta es que sí, lo necesita; y que lo que hace el director es transmitir instrucciones del compositor a los componentes de la orquesta, indicar la entrada de los diferentes instrumentos, marcar el tempo de la partitura; sin un director, la orquesta sonaría como una reunión de instrumentos desintegrados. El director funciona como un regulador, lo que muestra que para que una orquesta funcione como tal, debe existir una regulación.

En el mundo biológico sucede lo mismo; la regulación es crítica para la supervivencia de los organismos; sin ella probablemente la vida no sería posible. Es la regulación la que permite a los organismos preservar su medio interno con escasa variación frente a cambios externos o internos. A lo largo de la evolución se han seleccionado distintos mecanismos de regulación que a nivel celular son fundamentalmente universales. Se atribuye a Jacques Monod, Premio Nobel en 1965 y que contribuyó con trabajos fundamentales a la comprensión de esos mecanismos de regulación, la jocosa frase de que lo que funciona en una bacteria como Escherichia coli funciona en un elefante; what is true for E. coli is true for E. lephans. Aunque, claro está, en organismos pluricelulares aparecen mecanismos de regulación adicionales inexistentes en organismos unicelulares. Para evitar extender excesivamente este artículo consideraremos únicamente los mecanismos básicos de la regulación a nivel celular.

En último término, lo que se tiene que controlar en una célula es la actividad de los “obreros esenciales” de la misma, que son las proteínas. Existen dos niveles fundamentales de control: la regulación diferencial de los genes que son los responsables de la producción de las proteínas y la regulación de la actividad de algunas proteínas. El primer tipo de regulación determina qué proteínas van estar presentes en distintas situaciones; el segundo determina si ciertas proteínas van a ser más o menos activas en diferentes momentos. Por ejemplo, si un organismo, en un momento dado, dispone de una determinada fuente de carbono, no necesita sintetizar proteínas que solo se requieren para la utilización de otras fuentes, y por ello regula, en este caso reprimiendo, la expresión de los genes que codifican las proteínas innecesarias. Por otra parte, si, en un momento determinado, se da una producción de un metabolito superior a las necesidades de la célula, se frena su vía de producción mediante la inhibición de alguna de las proteínas de la vía lo que mantiene la concentración del metabolito en un rango adecuado.

¿Qué desencadena la regulación? La regulación puede ser causada por señales externas o internas. En los ejemplos anteriores la señal externa sería la presencia de una fuente de carbono determinada en el medio extracelular, y la señal interna la concentración intracelular de un metabolito. Las señales externas son detectadas por un receptor -una proteína situada en la membrana de la célula- que las transmite al interior celular donde son recibidas por proteínas especializadas, proteínas reguladoras. Las señales pueden ser activadoras o inhibidoras y obviamente cambian cuando varían las condiciones extra o intracelulares; si permaneciesen estables perderían su carácter regulador

Numerosas vías metabólicas poseen alguna enzima reguladora que controla su actividad y regula el funcionamiento adecuado de esa vía; son bien conocidos los mecanismos de retrocontrol (feedback) para evitar sobreproducción de un determinado metabolito, y mantener su nivel en los límites correctos para el funcionamiento celular.

¿Hasta qué punto son importantes los mecanismos de regulación para los seres vivos? La mejor forma de valorar un concepto, una idea, es someterlos a una prueba operativa; en el caso que nos ocupa para evaluar si la regulación es tan importante, habría que comprobar si su eliminación tiene consecuencias graves para la célula afectada. ¿Se podría probar experimentalmente la importancia de la regulación? Para decirlo con la expresión del eminente pensador Karl Popper, ¿se podría falsar la idea de su importancia? La respuesta es que sí, se puede probar experimentalmente y se ve que la falta de regulación tiene graves consecuencias. Sin entrar en detalles experimentales, por razones obvias, mencionaremos resultados de dos experimentos en los que se alteran distintos tipos de regulación. En uno de ellos se modificó la regulación de la expresión de un gen de forma que se expresara en condiciones en las que normalmente no lo hace. Eso causó que se produjese la proteína que codifica en condiciones en las que era innecesaria; lo cual se tradujo en un gasto inútil de energía. El organismo en cuestión mostró una disminución de su velocidad de reproducción. En el otro experimento se modificó la regulación por retrocontrol de una proteína en una vía metabólica. La eliminación de esa regulación en una proteína clave de una vía de síntesis de un aminoácido hizo que se sintetizara más cantidad de aminoácido de la requerida causando, como en el experimento anterior, una disminución de la velocidad de reproducción. En ambos casos la eliminación de un mecanismo de regulación produce en el organismo una pérdida de adecuación al entorno (fitness cost) que, en un ambiente natural competitivo, se traduce al cabo del tiempo en una disminución en la población de la proporción de los organismos con regulación alterada. Otro caso manifiesto de la importancia de la regulación es la aparición de tumores, a consecuencia de una pérdida de control de la regulación del crecimiento celular. Es decir, ningún caso de pérdida de regulación, sea experimental o natural, ha podido falsar la idea de que la regulación es importante. Los mecanismos de regulación son fundamentales para un buen funcionamiento de los organismos.

De ciertos casos de pérdida de regulación, la industria ha podido sacar partido, dado que, en ausencia de competidores, los organismos que han perdido alguna regulación pueden sobrevivir. Por ejemplo, se utilizan algunos microorganismos desregulados para obtener ciertos aminoácidos como la lisina o la treonina.

El profundo conocimiento de los diversos modos de regulación biológica se debe a la labor de numerosos científicos que, a lo largo de décadas, los han estudiado en diversos organismos, bacterias, hongos, levaduras, organismos pluricelulares, siguiendo su curiosidad, sin buscar otro tipo de impacto que el aumento del conocimiento. Entre ellos, los autores quieren recordar y reconocer la labor, en España, de un gran estudioso de la regulación biológica a nivel enzimático: Alberto Sols, maestro de numerosos bioquímicos, la persona que, en palabras de Severo Ochoa, introdujo con éxito la bioquímica en España.

Carlos y Juana M. Gancedo son Ex- Profesores de Investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (IIBM, CSIC-UAM) centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM).

[1] En la AEAC se ha abierto un provocador Foro acerca de si estamos en el siglo de la biología.