Diario de un Consejero de Ciencia.
Semana 77.

Buenas noches, 

Mira que la semana ha sido corta -esta semana entre vacaciones e inauguraciones, solo he estado 2 días en consejería en cuerpo, porque en alma estoy siempre-, pero la llegada de todas las contribuciones de los grupos que están trabajando en la nueva estrategia de especialización inteligente de Asturias han hecho que no haya tenido horas para más. Me queda pendiente el artículo de “Consejos para no procrastinar: un artículo que no debe dejar para leer mañana”, y como tengo el tiempo justo voy a hacerme eco de un artículo que arrastro de mi época de investigador, que es parte de la tesis de Raquel Marcos, y que básicamente describe un nuevo método de edición de la microbiota intestinal, para enriquecerla, de forma personalizada o general, en aquellos microorganismos beneficiosos que son poco abundantes de forma natural, o por efecto de alguna enfermedad, pero también eliminar aquellos que resultan perjudiciales, como es el caso de una patente que acabo de licenciar.

Como la nota de prensa con la metodología y con el enlace al artículo está aquí:

https://www.csic.es/es/actualidad-del-csic/descrito-un-nuevo-metodo-de-edicion-de-la-microbiota-intestinal

He pensado en contarles cómo se llega hasta aquí, cómo se concibe la idea, cómo se financia, cómo se materializa y cómo se publica. Bien, la idea de utilizar las proteínas de superficie de una bacteria para desarrollar anticuerpos específicos que nos permitan reconocerlas y aislarlas del resto de bacterias -en la microbiota intestinal hay muuuuuchas bacterias diferentes- requiere de un montón de investigación básica para conocer mejor esas proteínas: cómo separarlas, cómo manipularlas, clonar los genes que las codifican etc; requiere también un montón de investigación básica para saber cómo separar la microbiota intestinal, cómo manipularla sin que se muera etc. y al final, un día se te ocurre la idea de que combinando todo eso se podría tener un método para editar la microbiota de forma dirigida. Aprovecho y así escribo algo sobre microorganismos beneficiosos, microbiota, probióticos…

Realmente, el artículo que han publicado esta semana es resultado del plan de investigación de contingencia que me llevé a las oposiciones a la escala de científicos titulares de los organismos públicos de Investigación, las oposiciones que aprobé y con las que me incorporé al CSIC. Fíjense, la convocatoria está en la orden ECC/2181/2015, BOE Nº251, se publicó el 20 de octubre de 2015 por el todavía Ministerio de Economía y Competitividad: https://www.boe.es/boe/dias/2015/10/20/pdfs/BOE-A-2015-11275.pdf Yo me presenté a la especialidad de Biotecnología Microbiana de Alimentos y Salud, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas.

La línea de investigación que proponía dentro de la especialidad Biotecnología Microbiana de Alimentos y Salud, surgía de la experiencia que había acumulado durante los nueve años previos. A lo largo de esos  años me había interesado por el estudio y caracterización de las proteínas extracelulares de bacterias probióticas como mediadores de la comunicación intercelular con células inmunes y epiteliales de la mucosa intestinal humana, algo así como ser un mecanismo de diálogo molecular entre bacterias y nuestras células.

Fruto de todo aquel trabajo, desarrollado con colaboraciones internacionales, habíamos descubierto ya una nueva familia de péptidos inmunomoduladores encriptados dentro de proteínas extracelulares secretadas por bacterias del ácido láctico. La hipótesis entonces era que eso no era un hecho aislado, y que los genomas de las bacterias intestinales y de los alimentos, bien analizados individualmente o en conjunto, codificaban proteínas que podían ser utilizadas como fuente de nuevos péptidos bioactivos. Lo que es más interesante, muchos de ellos estarían encriptados dentro de las proteínas y podrían ser liberados mediante la acción de proteasas intestinales. Este conocimiento nos facilitaría pistas sobre los mecanismos de acción de las bacterias probióticas e intestinales.

En mi proyecto de investigación proponía utilizar mis conocimientos en microbiología de alimentos, en técnicas ómicas y en bioinformática para utilizar la información genética y metagenómica disponible en las bases de datos con un fin: identificar y caracterizar péptidos con bioactividad inmunomoduladora centrándome en aquellos capaces de inducir una respuesta que denominamos “T reguladora”. Esta respuesta es deficitaria en enfermedades inflamatorias intestinales, por lo que era muy interesante poder utilizar fracciones, péptidos o microorganismos capaces de inducir dicha respuesta como mecanismo de prevención -en términos coloquiales, como anti-inflamatorios-.

Mi plaza es de biotecnólogo. La biotecnología se define como toda aplicación tecnológica que utilice sistemas biológicos y organismos vivos o sus derivados para la creación o modificación de productos o procesos para usos específicos. Si estos sistemas biológicos son microorganismos, hablamos de Biotecnología Microbiana, y si ésta atañe a los alimentos y a su relación con la salud, obtendremos el nombre de la especialidad del perfil a la que me presentaba.

Durante los últimos 15 años, una parte significativa de los recursos de la Biotecnología microbiana y alimentos ha girado precisamente hacia la salud -el IPLA es un buen ejemplo- orientándose hacia los alimentos funcionales, que son aquellos que contienen algún nutriente o sustancia que, además de nutrir, proporciona un efecto beneficioso para la salud y, por tanto, una mejor calidad de vida. 

Entre los distintos tipos de alimentos funcionales, la comunidad científica y la sociedad han concedido un papel relevante a los probióticos, definidos por la OMS como “Microorganismos vivos que cuando son administrados en cantidades adecuadas confieren un beneficio a la salud del hospedador” . Los probióticos juegan un papel clave modulando favorablemente la microbiota intestinal. Pero más aún, el conocimiento cada vez más profundo que tenemos sobre la microbiota intestinal humana mediante técnicas de secuenciación genética masiva, han puesto de relieve no sólo su importancia para la salud humana, sino su papel como reservorio de nuevos microorganismos potencialmente probióticos. Los datos obtenidos por los primeros proyectos de metagenómica, por ejemplo el programa de investigación americano Human Microbiome Project Consortium (http://www.hmpdacc.org/) y el Proyecto Europeo METAHIT (http://www.metahit.eu/), pusieron en evidencia la gran diversidad de las comunidades microbianas que pueblan las superficies corporales humanas, no sólo la intestinal sino también la cavidad bucal, la piel, la mucosa vaginal etc. 

La larga historia de “vida en común”entre la microbiota intestinal y el ser humano se pone de manifiesto en que la interacción entre bacterias comensales y sistema inmune durante los primeros años de vida condiciona un correcto funcionamiento de este último. Es decir, un sistema inmune tolerante frente a la microbiota intestinal pero rápido y contundente en su respuesta a patógenos u otras amenazas.

Los probióticos más utilizados en alimentación humana pertenecen a los géneros Bifidobacterium y Lactobacillus, y en la mayor parte de los casos han sido aislados de heces de individuos sanos o de lactantes. Sin embargo, los estudios de intervención en humanos en los que se ha pretendido demostrar estos efectos beneficiosos, como por ejemplo remisión de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal o la activación de parámetros inmunes, han dado lugar a resultados contradictorios.

Podemos pensar que estos resultados reflejan diferencias en el diseño de los estudios, pero a nivel científico consideraba que también representaba nuestro desconocimiento acerca de cómo funcionan a nivel molecular no sólo los microorganismos probióticos, sino los microorganismos comensales que habitan nuestro intestino. Este “cómo funcionan” es lo que denominamos diálogo molecular o, en su traducción al Inglés, “molecular crosstalking” y puede ser radicalmente distinto dependiendo de la cepa considerada. 

Sobre este conocimiento, y durante la fase de oposición, presenté un proyecto que se apoyaba en tecnologías ómicas y en la bioinformática. Mi hipótesis era que “la microbiota intestinal humana y las bacterias de los alimentos ofrecen un reservorio casi ilimitado de biomoléculas con aplicación en el campo de la Biotecnología microbiana de alimentos y salud”. La gran cantidad de secuencias genéticas de microorganismos alimentarios y comensales depositadas en las bases de datos, me ofrecían una fuente casi inagotable para el descubrimiento de péptidos bioactivos.

Durante mis dos períodos postdoctorales, había acumulado evidencia científica sobre la existencia de una nueva familia de péptidos inmunomoduladores encriptados en una de las proteínas extracelulares secretadas por L. plantarum, péptidos que se patentaron, la patente se transfirió y actualmente está en fase nacional en los EEUU y Japón. Ese trabajo me había permitido establecer una colaboración con el grupo de investigación de la Doctora Stella Knight (Imperial College London), y del Doctor Simon Carding (Institute of Food Research, Norwich) a través de mi buen amigo y colega científico David Bernardo.

Además de caracterizar los efectos reguladores de este péptido sobre células dendríticas in vitro, que son algo así como los centinelas y los comandantes en jefe de nuestro sistema inmunitario, habíamos comprobado que dicho péptido era capaz de revertir ciertos parámetros en células dendríticas aisladas de pacientes con colitis ulcerosa, como son la ausencia de marcadores de maduración (CD40 y CD86), y reducir la sobre-producción de receptores del sistema inmune innato (TLR2 y TLR4).

Sospechábamos, además, que ese péptido podría ser la punta del iceberg de familias de péptidos más amplias, organizadas en distintas bioactividades dependiendo de su composición en aminoácidos, y distribuidos en todas las bacterias alimentarias e intestinales. De aquella la investigación sobre los mecanismos de acción de este tipo de péptidos se encuentra en sus inicios, hoy es todo un filón. He de decir que vine a ser Consejero justo cuando se había hecho lo más complicado: consolidar la línea de investigación, pero ya ven que sigue dando frutos con la gente que se ha quedado en primera línea.

Pues bien, la posibilidad que les comentaba de usar proteínas extracelulares para aislar microorganismos a antojo del usuario o de la finalidad, la planteaba como plan de contingencia al anterior proyecto, por si no salía, y la resumía con esta triste diapositiva.

En 2016 comencé con los trabajos preliminares dirigidos a una bacteria muy concreta, la Escherichia coli productora de colibactina, que está relacionada con la aparición de cáncer colorrectal, y aproveché para comenzar a desarrollar la técnica. Un año después, obtuvimos financiación específica para el método (fíjense que esto es como los proyectos con cargo a los fondos europeos, uno tiene que haber empezado ya a funcionar con fondos propios…) y casi 4 años después el paper ve la luz.

Esta misma visión a medio y largo plazo puede aplicarse, perfectamente, a la política científica, donde siempre, siempre, hay que tener un par de planes de contingencia por si la estrategia no va por dónde uno quiere.

¡Hasta la semana que viene!

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