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Un asunto entre linfocitos
Paradójicamente, mientras el histriónico, narcisista, autocrático presidente de los Estados Unidos presionaba a diestro y siniestro para que se le otorgara el Premio Nobel de la PAZ, la Academia sueca nos regalaba con la concesión del Nobel a un ejemplo de estrategia cuasi militar en el ámbito de la fisiología y medicina, como es el funcionamiento regulatorio de los linfocitos en tanto que guardianes de los sistemas de defensas frente a los patógenos y las enfermedades.
Desde el momento de su anuncio, pensamos en la conveniencia de que la sección Diálogos entre Ciencia y democracia, como altavoz de la AEAC, se hiciera eco de este tema. Para ello, y gracias a los buenos oficios de Vicente Larraga, miembro del Consejo Consultivo de la asociación y presidente de la Fundación Francisco Cobos en biomedicina, hemos contado con uno de los mejores especialistas o expertos, Balbino Alarcón, recién premiado por esta institución, y con reconocimiento exterior.
La respuesta de Alarcón, profesor de investigación del CSIC, cuyo currículo merece ser leído, ha sido entusiasta y revelando una gran responsabilidad, suministrando una opción doble: un texto seguido, pleno de información contrastada y veraz, junto a una notables dosis de pensamiento crítico; y una versión pasada por la inteligencia artificial, este recurso a la IA revela el compromiso social de nuestro invitado, muy acorde con los objetivos de la AEAC, contribuir a promover la relación biunívoca entre sociedad y ciencia.
Confieso que no soy muy entusiasta de la IA. Más bien me preocupa mucho, pero esta vez la razón científica me ha impulsado a su selección, aunque he procurado darle un estilo adecuado a lo que es el proyecto de la sección como pone de relieve su acervo. Tal decisión ha sido acorde a lo que mantuvo el responsable de la gestión de la sección, Víctor Ladero, durante el proceso de edición que ha sido cooperativo.
También hemos discutido el título, y hemos aceptado el que figura aceptando el argumento del autor, aunque también ha recibido parabienes uno de los que propuso Víctor a lo largo de este proceso cooperativo: ”Un asunto de cooperación entre linfocitos“.
Finalmente, quiero dejar constancia de mi gozo por haber podido, tras un trabajo en equipo, incorporar, en el acervo de AEAC este tema, que es reflejo en mi modesta opinión, de un proceso evolutivo de éxito en un sistema biológico de defensas tan polivalente y eficiente.
Un premio Nobel que prima la regulación de nuestro sistema de defensas ante las enfermedades.
Emilio Muñoz
La reciente concesión del Premio Nobel de Medicina a los doctores Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow y Fred Ramsdell pone de relieve la importancia de la regulación en el funcionamiento y la supervivencia de los seres vivos. En todos los sistemas biológicos existen mecanismos de contrapeso que limitan los excesos y mantienen un control preciso sobre la intensidad de las funciones. El caso que ocupa a los tres galardonados se centra en la existencia de un tipo particular de células sanguíneas —presentes también en los ganglios linfáticos, el bazo, el intestino y otros órganos— conocidas como linfocitos T reguladores o Treg.
Linfocitos, células esenciales del sistema inmunitario
Los linfocitos T, junto con sus “primos hermanos”, los linfocitos B, aparecieron evolutivamente en la Era Paleozoica, hace unos 570 millones de años, durante la llamada “explosión cámbrica”, que dio origen, en apenas unos pocos millones de años, a los primeros vertebrados.
Somos los vertebrados los que poseemos linfocitos dotados de mecanismos extraordinarios para distinguir entre los tejidos propios y los elementos ajenos, como células extrañas o virus.
Los linfocitos B producen inmunoglobulinas -más conocidas como anticuerpos- capaces de neutralizar y eliminar sustancias extrañas, como toxinas bacterianas (por ejemplo, la toxina diftérica) o virus, impidiendo su entrada en las células.
Por su parte, los linfocitos T cumplen dos funciones principales:
- Destruir células infectadas por virus, bacterias, hongos o parásitos intracelulares.
- Regular la actividad de las demás células del sistema inmunitario.
Ambos tipos celulares constituyen la espina dorsal de la respuesta inmunitaria adaptativa, la cual se distingue de la respuesta inmunitaria innata -también presente en invertebrados- por la existencia de memoria inmunológica. Los linfocitos T y B “recuerdan” la primera exposición a un patógeno y responden de manera más rápida y eficaz ante una segunda infección con el mismo agente.
Esa memoria constituye la base del éxito de las vacunas. Por ejemplo, muchas personas experimentaron una primera infección por el virus del COVID-19 más severa que las posteriores, gracias a la memoria inmunológica. Asimismo, esa memoria inmunológica producida por la respuesta adaptativa hace que la mayoría de nosotros no hayamos sufrido infecciones y secuelas por un virus tan devastador como el causante de la poliomielitis. Y esto es así desde la implantación de la vacuna de la polio a partir de 1955, gracias a los descubrimientos de Jonas Salk.
El papel de los linfocitos T en la distinción entre lo propio y lo extraño
La clave para la regulación de los linfocitos T en la respuesta inmunológica reside en un complejo de proteínas de membrana denominado receptor de células T o TCR (T-cell receptor). Antes de conocerse su base molecular, ya se intuía su existencia: durante la primera mitad de la década de 1980 se propuso que debía existir un receptor capaz de distinguir lo propio de lo extraño. A lo largo de esa década se identificaron los componentes del TCR y se comprendió su función en el reconocimiento antigénico.
La mayoría de las células del organismo -excepto los eritrocitos- expresan proteínas de membrana muy variables conocidas como complejo principal de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés). En humanos, el MHC recibe el nombre de HLA (human leukocyte antigen), un término familiar para quienes conocen los estudios de compatibilidad previos a un trasplante de órganos.
Cada individuo posee una combinación de moléculas de HLA prácticamente única. Estas moléculas presentan en su superficie péptidos, pequeños fragmentos derivados de la degradación de proteínas, en su mayoría propias, aunque también pueden provenir de virus, bacterias o parásitos en caso de infección.
El TCR de los linfocitos T reconoce específicamente esas combinaciones de HLA y péptido.
Pero de nuevo, respecto a la especificidad surge una pregunta clave: ¿cómo distingue el TCR si un péptido procede de una proteína propia o de un patógeno?
La respuesta se encuentra en la combinatoria genética y en un proceso llamado tolerancia central.
Los precursores de los linfocitos T se originan en la médula ósea y maduran en el timo, un órgano activo desde la etapa fetal que se atrofia durante la pubertad. En ese periodo de la vida y en dicho órgano, los linfocitos T generan millones de posibles variantes de TCR mediante recombinación genética y mutaciones aleatorias.
En el timo se seleccionan los linfocitos según la afinidad-un término que nos retrotrae a la enzimología, base de la bioquímica-, de su TCR por las moléculas de HLA que presentan péptidos propios:
- Si la afinidad es demasiado baja, el linfocito muere por falta de señales de supervivencia.
- Si es demasiado alta, se activa un nuevo mecanismo de regulación: programa de muerte celular programada (apoptosis).
Solo sobreviven aquellos linfocitos con una afinidad intermedia, lo que asegura que el sistema inmunitario reconozca las moléculas propias sin atacarlas.
Este proceso genera un repertorio de linfocitos T “educados” que no reaccionan ante los antígenos propios, pero que sí pueden activarse cuando reconocen péptidos extraños, iniciando una cascada de señales que culmina en la eliminación del patógeno.
Los linfocitos T reguladores ponen un STOP a las enfermedades autoinmunes
En batallas, combates o enfrentamientos, los contendientes no suelen salir indemnes, incluso sufren las malas estrategias, los errores de quienes comparten objetivos dentro de las propias filas. Un sistema de defensas como las que presenta el sistema inmunitario humano por muy evolucionado que sea no puede escapar a tales riesgos. Hay por lo tanto enfermedades autoinmunes, como, por ejemplo, la diabetes tipo 1 o la enfermedad de Crohn.
Tolerancia central, autoinmunidad y linfocitos Treg
La mayoría de las personas no desarrollan enfermedades autoinmunes, Sin embargo, algunos individuos presentan predisposición genética y factores ambientales que pueden alterar esta tolerancia.
En tales enfermedades, los linfocitos T atacan células propias debido a fallos en la tolerancia central. Generalmente, este ataque se restringe a un tejido u órgano concreto (por ejemplo, las células beta pancreáticas en la mencionada diabetes tipo 1 o las células tiroideas en la tiroiditis de Hashimoto).
Una excepción notable es la enfermedad IPEX, un raro síndrome genético recesivo ligado al cromosoma X, en el que los varones afectados desarrollan múltiples enfermedades autoinmunes simultáneas: diabetes tipo 1, enteropatía inflamatoria, dermatitis eczematosa, y a menudo artritis, hepatitis autoinmune, nefropatía o esplenomegalia. Los síntomas aparecen durante el primer año de vida y los pacientes suelen requerir un trasplante de precursores hematopoyéticos para sobrevivir.
Los estudios genéticos revelaron que la causa de IPEX es la pérdida de función del gen FOXP3, que codifica un factor de transcripción esencial. Este hallazgo cerró el círculo iniciado por Brunkow y Ramsdell, quienes en 2001 demostraron que los ratones scurfy, con síntomas autoinmunes similares a los de IPEX, presentaban mutaciones inactivadoras en FOXP3.
Por su parte, en 1995 el Dr. Shimon Sakaguchi había identificado un tipo de linfocitos T con capacidad para reprimir la actividad de otros linfocitos T, caracterizados por la expresión del marcador CD25. A estas células se las denominó linfocitos T reguladores (Treg).
Más tarde se descubrió que los ratones scurfy carecían de Treg funcionales, lo que permitió asociar el gen FOXP3 con su desarrollo y con la prevención de enfermedades autoinmunes.
La regulación de la respuesta inmunitaria ejercida por las Treg se denomina tolerancia periférica, en contraposición a la tolerancia central que según hemos visto tiene lugar en el timo.
Un rasgo notable de las Treg es su plasticidad fenotípica: en entornos inflamatorios pueden reducir la expresión de FOXP3 y activar otros factores transcripcionales, como T-bet o GATA3, que modulan el tipo de respuesta inmunitaria.
No obstante, estos cambios no son permanentes, y los Treg pueden recuperar su función supresora.
Corolario
En conjunto, los linfocitos T reguladores constituyen una piedra angular del mantenimiento de la homeostasis inmunológica, moderando la respuesta del sistema inmune frente a los antígenos propios según el contexto fisiológico o inflamatorio. Se podría decir que mientras que la tolerancia central da los primeros brochazos, la tolerancia periférica por Treg da las últimas pinceladas en la configuración del sistema inmunitario para establecer la distinción entre lo propio y lo extraño.
Balbino Alarcón es Profesor de Investigación del CSIC en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.
